Тестирование опдиво на разных типах раковых заболеваний

Фармакокинетика

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.

В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что средний системный клиренс ниволумаба составляет-9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности -49,7%); средний объем распределения в равновесном состоянии – 8,0 л (коэффициент вариабельности – 30,4%); средний период полувыведения (t½) составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности -101%).

Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг). Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина – распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до {amp}lt;90 мл/мин/1.73 м2), средней (клиренс креатинина от 30 до {amp}lt;60 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (клиренс креатинина {amp}lt;30 мл/мин и {amp}gt;15 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина {amp}gt;90 мл/мин/1,73 м2).

Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН или ACT выше ВГН, классификация национального института рака) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено.

Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН и ACT выше ВГН) и тяжёлой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина более 3,0 выше ВГН и ACT выше ВГН).

Тестирование препарата Ниволумаб на людях с раком кожи (меланомой)

Специфические бактериальные штаммы в кишечнике могут способствовать эффективности иммунотерапии в лечении меланомы, вещают исследователи из Чикагского Медицинского Университета.

Не смотря на доказанную пользу Опдиво (ниволумаба) и Кейтруды (пембролизумаба) по стимуляции иммунной системы, только лишь 35 процентов пациентов ощущают действительную пользу от этой процедуры (я в этих процентах уже давно запутался, если честно прим Дядя Вадик). Ученые из Чикаго выдвинули предположение о том, что это может быть связано со специфическими бактериями в кишечнике.

Их изыскания показали, что штаммы бактерий в кишечнике могут улучшить положение пациента, подвергнутого иммунотерапии. В частности, пациенты,у которых наблюдался полный ответ на лечение, имели более высокую концентрацию бактерий Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens и Enterococcus faecium в организме, в отличие от тех, на кого препараты не подействовали.

Сильная корреляция между конкретными кишечными бактериями и клиническим ответом на иммунотерапию против PD-1 предполагает «причинное отношение»». Эти исследования подтверждают эксперементы 2015 года, в которых выявлялась способность бактерий кишечника повлиять на результаты иммунотерапии рака у мышей.

«Изначально мы считали, что микробиома является второстепенным компонентом лечения», — сказал некий Томас Гаевский, но теперь видим, что специфические бактерии явно способствуют улучшению противоопухолевого иммунитета у пациентов, т.е. микробиома кишечника имеет более глубокий эффект, чем мы предполагали ранее.

Термин «микробиома» относится к набору микроорганизмов, обитающих в определённой среде организма, в нашем случае, в кишечнике.  Последнее исследование проводилось на 42-ух пациентах с меланомой. 38 пациентов получили лечение анти PD-1 (Опдиво и Кейтруда), а 4 человека получили аналогичную терапию Ервоем.

Изучая образцы стула, полученные до начала лечения, исследователи заострили внимание на восьми бактериях, которые чаще всего выявлялись у людей с хорошим результатом терапии, и на двух, с менее положительным результатом. Все пациенты с более высоким количеством «полезных» бактерий показали уменьшение размера раковой опухоли.

В следующем эксперименте исследователи собрали образцы кала у трёх пациентов с положительным результатом лечения и у трёх, с негативным. Затем бактерии полученные от пациентов людей, переносились в кишечник к здоровым мышам. Через две недели им так же имплантировали клетки меланомы.

Результаты показали, что у двух из трёх мышей с положительными бактериями наблюдаются медленно растущие опухоли, а с негативным — быстрорастущие. В целом, результаты исследований показывают важность микробной поддержки противоопухолевых реакций организма.

«Результаты наших исследований свидетельствуют о том,что микробы могут оказывать механическое воздействие на иммунитет у больного» — говорят исследователи.

«Последующие исследования будут включать в себя тестирование пробиотиков иммунотерапии» — сказал Гаевски, добавив, что планирует запустить клиническое исследование с бифидобактериями в этом году.

Оригинал: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-01/uocm-smi010318.php  еще пара ресурсов

III Хьюстон. Январь 2018. Медицинский народ конкретно офигевает от результатов неоадъювантной терапии. Пишут про увеличение безрецидивного периода в 6 раз по сравнению только с хирургией. Данные опубликованы в The Lancet Oncology и доступны только за бабло (я проверял), по этому читаем не оригинал, а «фантазии на тему»

На сегодняшний день пятилетняя выживаемость пациентов с III стадией меланомы колеблется около 50% (в зависимости от разнообразных «тонкостей», я думаю, таких как: размер мтс, количество пораженных л/у, наличия «прорыва капсулы» и т.д. прим Дядя Вадик)

Исследование  показало доказательство иммунного ответа при успешном лечении ингибиторами BRAF, хотя эти препараты не являются явно иммунотерапией.

КИ проводилось на 84 пациентах со стадией III меланомы. Одной группе сразу делали операцию, а второй, давали до 8 недель терапии Тафинлар (дабрафениб) Мекинист (траметиниб) с последующей хирургией и потом 44 недели адъювантного лечения теми же препаратами. Промежуточный анализ данных произошел после лечения 21 пациента.

Ранние результаты второго этапа КИ , привели к изменению формы проведения КИ. Вместо рандоминизированного, при наличии 2х групп: контрольной группы (только хирургическое вмешательство) и получавших препараты , перевели это КИ в форму смешанной группы (без отдельной контрольной).

В течение 18,6 месяцев у всех 7 пациентов, получивших стандартную операцию (речь идет о лимфодиссекции, я думаю, прим Дядя Вадик), было прогрессирование заболевания, среднее время до прогрессирования — 2,9 месяца. Из 14 пациентов, получавших неоадъювантную терапию, 4 прогрессировали со средним временем до прогрессирования 19,7 месяца (т.е. после 19.

Из 7 пациентов, получивших патологический полный ответ (pCR) после неоадъювантной терапии, никто не испытывал отдаленный рецидив заболевания.

НО ПРИ ЭТОМ: Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп. (вот этого я вообще не понимаю. С одной стороны, говорят про шестикратное увеличение продолжительности безрецидивного периода, а с другой — «мы ничего не достигли». прим Дядя Вадик)

Команда обнаружила проникновение в опухоль CD8-положительных Т-клеток у пациентов pCR, но свидетельствует об истощении Т-клеток в опухолях пациентов, которые не достигли pCR. Два белка контрольной точки, которые «задушили» иммунный ответ, TIM3 и LAG3, были обнаружены в изобилии на Т-клетках у этих пациентов.

Более подробно читайте по ссылке (там есть моменты которые я не до конца понимаю и точно перевести не могу).

Тестирование опдиво на разных типах раковых заболеваний

Клинические исследования, проведённые в США, показали, что после окончания приёма данного лекарства, продолжительность жизни людей с меланомой увеличилась. А точнее:

  • 62% – на 1 год дольше;
  • 48% – 2 года;
  • 41% – 3 года.

Данные другого исследования подтверждают, что Опдиво эффективнее, нежели препарат дакарбазин в сочетании с химиотерапией. У пациентов, получавших Ниволумаб, выживаемость в 1 год составляет 73%, и риск смерти снижается до 58%. А у пациентов, принимавших дакарбазин – 42%. Период без ремиссии достигает пяти месяцев. Как видим, цифры говорят сами за себя. Эти исследования послужили причиной досрочного одобрения данного лекарства.

Показания к применению

Препарат Препарат

– В качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов.

– В качестве монотерапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) у взрослых после предшествующей химиотерапии.

– В качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии.

Результаты двух исследований Опдиво (Ниволумаб) и Ервой (Ипилимумаб)

Препарат 

должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза препарата Опдиво взрослым составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной внутривенной инфузии с введением каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности.

Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Задержка введения очередной дозы или отмена приема могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата. Рекомендации по окончательной отмене или пропуску введения препарата Опдиво приведены в таблице 1. Подробные рекомендации по устранению иммуно-опосредованых нежелательных реакций приводятся в разделе «Особые указания».

Отмена или пропуск дозы препарата Опдиво

Иммуно-опосредованный пневмонит 2 степень тяжести пневмонита. Прекратить прием препарата Опдиво до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюко-кортикостероидами

3 или 4 степени тяжести пневмонита Отмена препарата Опдиво без возобновления

Иммуно-опосредованный колит 2 или 3 степень тяжести диареи или колита Прекратить прием препарата Опдиво до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.

4 степень тяжести диареи или колита Отмена препарат Опдиво без возобновления

Тестирование опдиво на разных типах раковых заболеваний

Иммуно-опосредованный гепатит 2 степень тяжести повышения активности аспартагаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AЛT) или уровня общего билирубина Прекратить прием препарата Опдиво до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.

3 или 4 степень тяжести повышения активности ACT, AЛT или уровня общего билирубина Отмена препарат Опдиво без возобновления

Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция 2 или 3 степень тяжести повышения уровня креатинина Прекратить прием препарата Опдиво до возвращения уровня креатинина к исходному уровню купирования нежелательных реакций глюко-кортикостероидами.

4 степень тяжести повышения уровня креатинина Отмена препарат Опдиво без возобновления

Иммуно-опосредованная эндокринопатия Симптоматическая эндокринопатия 2 или 3 степени (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит, недостаточность коры надпочечников и диабет) Прекратить прием препарата Опдиво до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (в случае необходимости снятия симптомов острого воспаления). Прием препарата Опдиво должен быть продолжен в случае проведения гормонозаместительной терапии вплоть до тех пор, пока есть симптомы.

Гипофизит 4 степени тяжести

Недостаточность коры надпочечников 4 степени тяжести Отмена препарат Опдиво без возобновления

Иммуно-опосредованная сыпь Сыпь 3 степени тяжести Прекратить прием препарата Опдиво до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.

Сыпь 4 степени тяжести Отмена препарат Опдиво без возобновления

Прочие иммуно-опосредованные нежелательные реакции 3 степень тяжести Прекратить прием препарата Опдиво до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами

4 степень тяжести

Повторяющаяся 3-я степень тяжести

2 или 3 степень тяжести при сохранении реакций несмотря на приостановку лечения или при невозможности снизить суточную дозу глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизона

Отмена препарат Опдиво без возобновления

Примечание: степень токсичности соответствует общей терминологии критериев нежелательных явлении Национального института рака, Версия 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Коррекции дозы препарата при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.

При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Не встряхивать флакон перед использованием!

Разбавленный раствор для инфузии готовят в асептических условиях.

Перед введением препарата осмотреть содержимое флакона.

Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился.

Перед введением препарата следует выдержать его при комнатной температуре 5 минут.

Препарат Опдиво может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл.

Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий.

Стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и полиолефиновые мешки для инфузий;

Поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения;

Полиэфирсульфоновые (размер пор: 0.2 – 1,2 мкм) и нейлоновые (размер пор: 0,2 мкм) проточные фильтры для инфузионных систем.

Частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы, согласно местным рекомендациям.

Дозировка препарата определяется как мг/кг. На основании дозы выписанной пациенту, определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения. Для одного пациента может потребоваться более 1 флакона для приготовления разовой дозы для введения.

Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.

Переносят необходимый объем препарата (концентрация 10 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы. Разведение проводят с помощью стерильного 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5% раствора декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл.

Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий. Не встряхивать!

Перед введением необходимо провести визуальный контроль приготовленного раствора препарата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Опдиво® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета

Не допускается использование флакона в случае, если раствор мутный, изменил окраску или содержит посторонние механические включения, отличающиеся от матово-белых белковых частиц. Флакон не следует встряхивать.

С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить в защищенном от света месте до 24 часов при температуре 2-8°С (Из указанных 24 часов раствор препарата может находится при комнатной температуре (20-25°С) и дневном освещении в течение не более чем 4-х часов, включая время необходимое для введения препарата).

Неиспользованный остаток препарата Опдиво во флаконе и пустой флакон уничтожить.

Введение раствора для инфузий

Препарат нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции.

После введения каждой дозы препарата Опдиво необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9 % изотоническим раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором декстрозы для инфузий.

Не смешивать препарат Опдиво с другими лекарственными препаратами в одном флаконе или системе для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий

Препарат должен вводиться в течение 60 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2 – 1,2 мкм).

Противопоказаниями к применению препарата 

являются: гиперчувствительность к любому компоненту препарата; детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; беременность и период грудного вскармливания.

Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени;

Ервой (ипилимумаб) и imo-2125

Нарушение функции почек тяжелой степени.

Опыт применения препарата Опдивок в терапии меланомы с положительной BRAF мутацией у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничен.

Пациенты с сопутствующими метастазами в головной мозг, активным аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, требующими терапии системными иммуносупрессорами, были исключены из основного клинического исследования ПКК. В случае отсутствия данных ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях.

Отдельные группы пациентов

– пациенты с показателями исходного функционального статуса {amp}gt;2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммуносуппресанты до начала проведения исследования;

– пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза были исключены из проведения клинических исследований HMPЛ и меланомы;

– пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.

В виду отсутствия данных, препарат Опдиво должен применяться с осторожностью у данных групп пациентов после проведения оценки соотношения риск-польза, основанной на индивидуальных показателях.

Тестирование препарата Ниволумаб на людях с раком лёгких

Испанские учёные, проводящие исследования с участием больных раком лёгких пришли к выводу, что человеческий организм борется с раком, но в случае с дыхательной системой дело обстоит намного сложнее, т.к. раковые клетки в органах дыхания скрываются от защитной реакции и продолжают расти. Учёные прогнозируют, что жизнь таких пациентов, с помощью нового препарата увеличится, как минимум вдвое.

Клинические исследования показали, что у той половины испытуемых, которые принимала Ниволумаб, продолжительность жизнь увеличилась на один год.

Исследование Американских учёных, проводившееся на 272 пациентах с таким диагнозом, показало, что продолжительность жизни пациентов, принимавших Опдиво, увеличилась почти на 4 месяца. По сравнению с той половиной испытуемых, которая принимала Доцетаксел.

Тестирование препарата Ниволумаб на людях с раком почек

В ходе исследований учёные отметили увеличение продолжительности жизни пациентов, принимавших Ниволумаб (Опдиво). Они проведи исследования на 821 испытуемых. Полученные результаты свидетельствуют об увеличении жизни пациентов в среднем на полгода. Данный препарат интенсивно стимулирует работу иммунитета, что обуславливает положительные результаты клинических исследований.

Таким образом, напрашивается вывод, что данный препарат – не панацея от рака, но, по мнению учёных, он перспективен, подаёт надежды. Он блокирует появление новых метастаз, препятствует разрастанию опухоли, активизирует иммунную систему человека, проникая в раковые клетки, и побуждает организм дать естественный отпор болезни, увеличивая продолжительность жизни, практически безнадёжных пациентов и давая им надежду на выздоровление.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При применении препарата

чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.

В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми ({amp}gt;10%) нежелательными реакциями были утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени (степень 1 и 2).

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые ({amp}gt;1/10), частые ({amp}gt;1/100, {amp}lt;1/10), нечастые ({amp}gt;1/1000, {amp}lt;1/100), редкие ({amp}gt;1/10 000, {amp}lt;1/1 000), очень редкие ({amp}lt;1/10 000).

Инфекции и инвазии: Частые: инфекция верхних дыхательных путей; Нечастые: бронхит, пневмония; Редкие: энцефалит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы): Редкие: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).

Со стороны крови и лимфатической системы: Нечастые: эозинофилия

Со стороны иммунной системы: Частые: инфузионные реакции2; Нечастые: анафилактические реакцие2, гиперчувствительность2.

Со стороны эндокринной системы: Частые: гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.

Нарушения обмена веществ и питания: Очень частые: снижение аппетита; Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы: Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; Нечастые: полинейропатия; Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).

Со стороны органов зрения: Частые: нечеткость зрения, сухость глаз; Нечастые: увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: Частые: повышение артериального давления; Нечастые: тахикардия, васкулит; Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы: Частые: пневмонит2, одышка, кашель; Нечастые: плеврит; Редкие: инфильтрация легких. 

Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень частые: диарея, тошнота; Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; Нечастые: панкреатит; Редкие: гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны печени и желчных путей: Нечастые: гепатит2, гипербилирубинемия; Редкие: холестаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Очень частые: сыпь3, зуд; Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; Редкие: токсический эпидермальный некролиз1.

Со стороны опорно-двигательной системы: Частые: костно-мышечная боль4, артралгия; Нечастые: ревматическая полимиалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность1,2. 

Тестирование Опдиво

Общие нарушения и реакции на введение препарата: Очень частые: утомляемость; Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); Нечастые: боль в груди; 

1 – Включая побочные реакции с летальным исходом.

2 – Включая жизнеугрожающие побочные реакции.

3 – Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генирализованную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь.

4 – Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.

Иммуногенность

Препарат Опдиво как и другие моноклональные антитела обладает иммуногенностью.

Лечение меланомы.Опдиво   Ервой

У 11% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво®, наблюдалось образование антител к ниволумабу.

Нейтрализация антител определилась у двух пациентов (0,6%).

Однако не выявлено зависимости наличия антител в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов.

Фармакокинетические взаимодействия

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.

Другие формы взаимодействий

Системная иммуносупрессия. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед назначением терапии препаратом

. После начала терапии препаратом Опдиво глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности препарата Опдиво.

Беременность

Исследований применения препарата

у беременных женщин не проводилось.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба.

Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод.

Применение препарата Опдиво при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата Опдиво женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Опдиво в период грудного вскармливания противопоказано.

Форма выпуска

концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.

По 10 мл или 4 мл во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I, герметично закрытый бутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Состав

содержит*: активное вещество: ниволумаб 47,0 мг или 107,0 мг.

Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 27,6 мг или 62,9 мг; натрия хлорид 13,7 мг или 31,2 мг; маннитол 141,0 мг или 321,0 мг; пентетовая кислота 0,0376 мг или 0,0856 мг; полисорбат 80 0,940 мг или 2,14 мг; натрия гидроксид и кислота хлористоводородная – q.s.

до рН 6,0; вода для инъекций – q.s. до 4,7 мл или до 10,7 мл.

* – Фасовка производится с учетом перезакладки в 0,7 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ниволумаба (объем раствора) в одном флаконе – 40 мг (4,0 мл) и 100 мг (10,0 мл) соответственно.

Дополнительно

Опдиво (Ниволумаб) - монотерапия меланомы

Препарат

может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Опдиво, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

При подозрении на развитие иммуно-опосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво® должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением глюкокортикостероидов.

В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций.

Применение препарата Опдиво следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения иммуносупрессивной терапии.

Препарат Опдиво должен быть отменен при любых рецидивирующих иммуно-опосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменен без возобновления при тяжелом иммуно-опосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуно-опосредованных нежелательных реакциях.

Применение препарата Опдиво у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы

Врачи должны обсудить эффект отсроченного действия препарата Опдиво до начала проведения лечения у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Иммуно-опосредованный пневмонит

При терапии препаратом Опдиво были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом.

Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 3 или 4 степени тяжести пневмонита применение препарата Опдиво следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести (симптоматической) пневмонита применение препарата Опдиво следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов.

Иммуно-опосредованный колит

При терапии препаратом Опдиво были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 4 степени тяжести диареи или колита применение препарата Опдиво® следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 3 степени тяжести диареи или колита применение ниволумаба следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов.

При 2 степени тяжести диареи или колита применение препарата Опдиво® следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 0,5-1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов.

Иммуно-опосредованный гепатит

При терапии препаратом Опдиво были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При 3 или 4 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Опдиво следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1 – 2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Опдиво следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть устранен при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1 – 2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 – 2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должен быть отменено без возобновления.

Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция

При терапии препаратом Опдиво были отмечены случаи тяжелого нефрита или почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием.

При 4 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Опдиво следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной I – 2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При 2 или 3 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Опдиво следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 0,5 – 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов.

Иммуно-опосредованная эндокринопатия

При терапии препаратом Опдиво были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников, гипофизит, сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.

Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке).

У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотония или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуно-опосредованными.

При симптоматическом гипотиреозе применение препарата Опдиво следует приостановить и, в случае необходимости, провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипертиреозе применение препарата Опдиво® следует приостановить, и в случае необходимости, провести терапию антитиреоидными препаратами.

В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе эквивалентной 1 – 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы.

При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени применение ниволумаба следует приостановить и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При симптоматической недостаточности коры надпочечников 3-4 степени применение ниволумаба следует отменить окончательно и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов.

Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюкокортикостероидами.

При симптоматическом гипофизите 2-3 степени применение препарата Опдиво следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе эквивалентной 1 – 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов.